較真丨全球新冠病毒疫苗研發,有多少種疫苗?最新進展如何?

較真丨全球新冠病毒疫苗研發,有多少種疫苗?最新進展如何?

較真要點:查證者:勿怪幸 |醫學博士到4月25日,新冠病毒的全球感染人數超過250萬,死亡近20萬人,成為不多見的全球肆虐的大傳染病。對於這樣大範圍的傳染病,治療手段卻乏善可陳,而且治療都屬於亡羊補牢,感染後的補救措施。唯一的希望就是儘快開發出有效的疫苗,才有可能抑制新冠病毒的進一步擴散,也才有希望遏制病毒未來的捲土重來。所以全球的科學家們都在夜以繼日、爭分奪秒地開發針對性的疫苗。以全所未有的速度進行設計測試、臨床試驗。這樣一場異常艱難的與病毒的競賽,無論哪一個團隊搶到先手開發出疫苗來,都會是對人類莫大的貢獻。一、目前,全球在開發中不同階段的疫苗候補大約有115種之多,其中有7個已進入臨床階段根據可查數據,目前全球各國一共有115個針對新冠肺炎病毒的疫苗在開發的不同階段。一些生物巨頭公司紛紛加入競賽,前後宣布疫苗的計劃方案。葛蘭素史克(GSK)和賽諾菲(Sanofi)這兩個疫苗開發強手企業宣布合作,計劃年底進入臨床試驗,如果一切順利的話,有望明年進入臨床使用的申請。輝瑞公司也宣布今年夏天有望開始臨床試驗,目標是明年申請臨床使用。讀者可能會失望。這麼說最快也得明年了。可是現在病毒正在殺死成千上萬的人,等到明年也太晚了,太慢了。是的,到明年的確有些太晚。但是要知道,如果真的明年就能有有效的疫苗出來,那就已經是創了紀錄,是全所未有的超快速度了。 近些年疫苗開發速度最快的記錄是埃博拉病毒疫苗,從開發到進入臨床花了5年時間。而通常一個疫苗開發需要10年甚至幾十年的時間。疫苗開發怎麼要那麼長的時間呢?現在開發進行中的新冠病毒疫苗有哪些種類?各自優缺點如何呢?根據現有資料,現在在開發中不同階段的疫苗候補大概有115種之多,其中有7個已經進入了臨床試驗的不同階段,這個數字還有望在接下來的數個月內迅速攀升。最快進入臨床的是Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273、康希諾生物的病毒載體疫苗Ad5-nCoV、Inovio公司的DNA疫苗INO-4800、深圳市免疫基因治療研究院的LV-SMENP-DC和病原特異性aAPC疫苗、中國科興生物技術公司的滅活疫苗,以及英國牛津大學的ChAdOx1病毒載體疫苗。這7個疫苗都先後進入了臨床試驗,而且都從不同角度出發,種類各不相同。頗有些八仙過海各顯神通的感覺。二、目前開發中的疫苗種類,一共有4大類:滅活病毒疫苗、病毒特異性蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗,每一種類疫苗都各有優缺點這許多疫苗總結起來大概分了4大類。疫苗說簡單一點,就是模擬病毒,讓這些類似病毒的微生物或者病毒的某些成分,比如病毒的蛋白、DNA或者RNA,在病毒感染人類之前就人為地輸入人體內,讓人體內的免疫系統未雨綢繆,提前做好準備。因為人體的免疫系統會針對病毒產生特異性的抗體蛋白,因為人體免疫細胞的記憶能力,這些抗體有望能長期在體內存在,未來如果接觸到病毒,就會抑制甚至殺死病毒。所謂知己知彼方能百戰百勝,疫苗就是這個思路。但因為病毒的致病性,我們不會拿真的病毒去刺激人體免疫系統,所以就用沒有致病性病毒的部分蛋白,或者滅活了的病毒,還有現代生物技術所提供的體外合成 的病毒DNA和RNA,都可以拿來作為刺激免疫反應的病毒成分。所以新冠病毒的疫苗大致分為滅活病毒疫苗、病毒特異性蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗幾大類。先了解一下病毒的基本結構,這對於了解疫苗的設計有幫助。新冠病毒屬於冠狀病毒,是一種RNA病毒。這個病毒是一個球形的結構,外周是一層雙層的磷脂外殼,外殼上有各種蛋白,其中,在電鏡下看得很清楚的一個尖尖向外凸起、像刺一樣的是棘突蛋白,它能幫助病毒突破細胞膜進入細胞。外殼內最中心是一段單鏈的RNA。病毒接觸到人體細胞後,棘突蛋白通過尖尖的棘突進入細胞內。一旦進入成功,病毒會綁架人體細胞的各種細胞器,「逼迫」或者「欺騙」細胞按照病毒RNA的基因編碼來合成病毒複製需要的各種蛋白質。合成完成後,組裝完成的新的子代病毒會從細胞出來再去感染臨近的細胞。這樣周而復始,病毒得以無止境的複製。那要開發一個新的病毒疫苗,就得從病毒的基本結構下手。病毒本身、病毒的表面蛋白、病毒內的RNA、病毒RNA逆轉錄後合成的DNA,都是可以用來作為目標的開發對象。三、滅活病毒疫苗——最傳統和經典的疫苗,但開發時間長、量產難度大滅活疫苗,就是拿真的病毒做疫苗,但提前讓病毒失去了致病性,只剩下「空架子」,保留刺激免疫反應產生抗體的特徵。比如今年4月20 日中國的科興生物技術公司與中國科學院聯合發表預覽文章,公布該團隊開發的新冠肺炎病毒的活疫苗的動物實驗結果。這是首個公開報道的新冠疫苗動物實驗研究結果。這個病毒就是典型的滅活疫苗。滅活疫苗顧名思義,就是拿被滅掉了活性的病毒來做疫苗。因為本身就是病毒,所以一旦注入人體後,產生的免疫反應強烈持續。這也是最為傳統和經典的疫苗。因為滅掉了活性,所以不會致病,但疫苗保留了病毒的許多特性,尤其是抗原性,能模擬病毒在人體內產生特異性的抗體。據公布的論文數據,這個疫苗在小鼠、大鼠和靈長類動物中均誘導產生了新冠病毒特異性中和抗體。在第0、7和14天給恆河猴接種不同劑量的滅活疫苗,結果顯示,新冠病毒特異性的免疫球蛋白和中和抗體在第2周被誘導出來,並持續增加,抗體滴度與恢復期新冠患者血清中的抗體滴度相似。接種7天後,猴子的咽喉和肺泡均未測到病毒。第22天的時候,與對照組相比,疫苗免疫後的恆河猴肺部組織病理變化顯著減小,病毒量也明顯下降。顯示該疫苗對新冠病毒提供了期待的保護作用。受此動物實驗的結果的鼓舞,該滅活疫苗於4月13日開始了臨床試驗。據該公司公布的資料,有望在5月進入二期試驗。滅活疫苗的缺點是開發時間長、生產困難,對大量生產的要求非常嚴格。因為想像一下就可以理解,要培養分離病毒,人為滅活後再做疫苗。遠不如用蛋白片段做疫苗,甚至直接用病毒的DNA或者RNA做疫苗來的快。以前通常是通過高溫滅活病毒,現在幾乎都是通過化學手段將病毒的蛋白變性。這是個需要高精確度的過程,很不簡單,既讓病毒失去致病能力,又不至於完全喪失激活人體免疫反應的能力。所以需要多次嘗試。還要找到合適的辦法量產病毒。此外,因為是滅活後失去活性的病毒,也往往沒有活的病毒那麼強烈的免疫反應能力,最終能否產生期待的抗病毒效應也是一個未知數。所以就有了一些新的辦法。四、病毒特異性蛋白疫苗——比滅活病毒疫苗開發更快,但要找到有強抗原抗體反應的蛋白不容易該方法不需要培養病毒,而只需要知道病毒的基因序列,通過現代生物手段直接在實驗室按照病毒基因圖譜合成病毒的蛋白質(重組蛋白),而且只合成病毒能刺激免疫反應的那些特殊抗體,拋棄掉致病的部分。這樣的蛋白疫苗完全沒有病毒的致病性,只保留病毒的抗原特性。而且因為不需要培養病毒,通過基因重組技術就可以快速合成蛋白。所以可以做到快速開發,比起培養病毒要直接簡便。但因為需要找到既能激發免疫反應又沒有致病性的病毒蛋白或者蛋白片段,要求的技術含量非常高。一個病毒的外周蛋白可以有許多種,要找到最佳組合顯然不是一件容易的事情,需要做各種的嘗試。合成的蛋白還有可能根本沒有想要的抗原性,不能激發抗體的產生,沒有抗病毒性。另外,重組蛋白大量合成要求的生產條件也是非常的苛刻,成本很高,這也是一個需要跨越的障礙。五、DNA疫苗——更節省時間,直接讓人體細胞來完成合成蛋白,但要找到合適的DNA序列也更難了更進一步,連蛋白合成都不做,直接將用來指導細胞合成病毒蛋白的病毒DNA序列投入到人體細胞內,讓人體細胞自己按照DNA的信息來完成本來需要在實驗室和廠房合成生產蛋白的工作,將廠房直接搬到人體細胞內。這就是DNA疫苗。一旦知道了病毒的基因序列編碼,找到病毒最能刺激人體免疫反應的那一段合成蛋白的DNA序列,在這一段DNA前後加上促進DNA轉錄的促進子和終端終止合成的基因信號,再將這一段DNA(通常用質粒)投入到人體細胞內,細胞按照DNA的藍圖合成病毒的蛋白,這段蛋白刺激免疫細胞,就可能合成需要的抗體。下次遇到真的病毒了,抗體就會產生強烈的抗原抗體反應,從而殺滅病毒。這樣就既省掉了滅活病毒需要的培養病毒的麻煩過程,連在體外通過生物技術合成蛋白質都省掉了,直接讓人體細胞來完成合成蛋白。益處顯而易見,節省寶貴的時間,也免掉了大量合成重組蛋白的嚴苛條件和繁瑣過程。而且細胞自己合成的蛋白質會按照自身細胞內的機制對蛋白進行二次加工,合成最適應體內環境的蛋白。DNA容易合成,也可以大量生產,要求的條件也不算高。一個小型實驗室就能自己合成DNA片段。但弊端也很明顯。找到合適的有強抗原抗體反應的蛋白本身就不容易,要找到直接編碼這段蛋白的DNA序列,還要確保進入細胞後還能按照預期合成想要的蛋白質,在進入人體細胞之前這一段DNA還要保證不被人體免疫細胞先消滅掉,難度就可想而知了。要解決這個問題,就有了載體DNA疫苗。六、載體DNA疫苗——利用腺狀病毒做載體投遞DNA,技術難題一步步加大,但精度一步步提升,時間大幅縮短比如牛津大學的ChAdOx1疫苗。這個疫苗將新冠病毒能激發抗原反應的病毒表面的棘突蛋白的DNA序列裝進另一個腺狀病毒中。腺狀病毒很容易在實驗室被修改結構,失去致病性,但保留很容易進入人體細胞內的特性。將新冠病毒合成表面棘突蛋白的那一段DNA裝進無害的腺狀病毒內,然後讓腺狀病毒感染人體細胞,就可以藉機將新冠病毒的DNA帶入人體細胞內,而且利用腺狀病毒容易複製的特性,在人體細胞內合成新冠病毒的蛋白質,從而得到預想的病毒抗原,刺激人體免疫系統產生對應的抗體。疫苗的功能就達到了。簡單的說,就是利用腺狀病毒這個交通工具,傳遞新冠病毒的DNA編碼給人體細胞。人體細胞起到一個工廠的作用,按照DNA圖紙合成病毒的蛋白。這是一個相對完美的方案。從滅活病毒疫苗,到不要病毒只要體外合成的病毒蛋白,再到直接利用病毒的DNA做疫苗,再利用腺狀病毒做載體投遞DNA,技術難題一步步加大,但精度一步步提升,時間大幅縮短。如果這個能在臨床試驗中獲得預期的效果,顯然是最佳方案之一。但DNA載體疫苗的缺點也很明顯。因為步驟繁多,一步出錯,就全盤皆輸。好不容易通過載體將DNA送進了細胞內,細胞卻不按照預定計劃生產蛋白,或者生產的蛋白不合標準,沒有想要的刺激免疫反應的能力,甚至於疫苗DNA不受控制的融入了人體自身的DNA序列中,產生了不想要的怪異蛋白而出現預想外的副作用,都是有可能的。畢竟,步驟越多,技術要求越高,不可控因素也就越多。七、RNA疫苗——開發時間縮短,產生免疫的步驟最簡化,但有可能最終合成蛋白產生的免疫應答反應太弱還可以更進一步,不用逆轉錄合成的DNA,而是直接用病毒的部分RNA來做疫苗。第一個做臨床試驗的Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273就是這麼乾的。RNA疫苗跟DNA疫苗原理接近,不過更加直接。我們知道,生物的遺傳密碼儲存在細胞核內的DNA中。DNA的遺傳密碼掌控了一切生物活動,指導生物體內的細胞合成何種蛋白質,以保證和維持生理活動的正常運行。但DNA只有四個基本編碼,CGAT,而且DNA存在於細胞核中,細胞核並不能合成蛋白質。要將DNA的密碼翻譯出來合成蛋白質,就需要RNA。RNA將DNA的編碼抄寫下來(轉錄),然後從細胞核出來,進入細胞漿。細胞漿內的細胞器按照RNA的編碼指示,將這4個基本編碼翻譯並且合成氨基酸。不同的氨基酸排列組合就形成不同的蛋白質。所以DNA疫苗送入細胞後,還得進入細胞核去轉錄成RNA。RNA從細胞核出來,指導細胞漿內的細胞器合成模擬病毒的蛋白質,釋放後刺激人體產生抗體。那直接用RNA做疫苗,直接將病毒的部分刺激抗體產生的那一段RNA送入人體細胞漿,就不需要再進入細胞核,可以直接在細胞漿內合成蛋白了,比DNA疫苗又省了一步,更加直接。RNA疫苗的優點很多。步驟最簡化,副作用產生的可能就越小。也就不會產生其他因為蛋白質或者載體或者DNA而產生的各種障礙,既不會像蛋白那樣產生可能的嚴重的預想外的免疫應激反應,也不用擔心會像病毒DNA那樣融入人體染色體中而長期存在,甚至產生變異蛋白。而且流程的縮短,不僅僅是縮短了時間,也省掉了體外合成蛋白質還要進行測試調控修正的過程。因為只需要病毒的遺傳編碼就可以短時間內設計出mRNA疫苗。這也是為何此次Moderna可以如此快速進行臨床試驗的原因。mRNA攜帶有病毒激發免疫反應的遺傳編碼,進入細胞後,人體細胞將其視為自己的遺傳信息,直接按照圖紙合成「武器」,這樣合成的「武器」比起在體外『加工廠」合成的更加「原廠化」,就可能更加精準,「殺傷力」更大。此外,mRNA疫苗可以同時編輯進多個蛋白質信息,比如同一病毒不同部位的多個致病蛋白質的遺傳編碼都可以編寫進去,在細胞體內一次性合成,形成更加複雜、功能更全面的疫苗。但缺點也不少。比如有可能最終合成的蛋白產生的免疫應答反應太弱。最近有論文報道年輕感染者康復後檢測沒有發現有抗體存在,說明該RNA病毒有可能在被人體免疫系統清除後,不留下任何長期的抗體。這也讓RNA疫苗產生的抗體到底能有多強烈多持久的免疫力畫上一個大大的問號。另外,因為RNA不像DNA或者蛋白那樣穩定,很容易就會被體外體內的各種環境所降解破壞掉,怎麼能保證RNA疫苗進入人體細胞、合成蛋白、最終產生預想的抗體也是一個很大的難題。新冠病毒疫苗的研發,是一個全球各國科學家的大比拼,也是一個前所未有的大合作。希望早日看到臨床試驗的好消息,無論是哪一種疫苗,哪一個團隊成功,都是對人類的巨大貢獻。本文編輯:dorili想了解更多內容?微信搜索「騰訊較真闢謠」小程序,點擊「問答」進行提問,較真妹等你哦~參考文獻詳見本文的微信版本。版權聲明:本文系騰訊較真獨家稿件,未經授權,禁止媒體轉載。歡迎個人轉發至朋友圈。